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265sun.com:惨遭《Nature》拒稿的诺奖得主 | 医学史上的11月22日

2019-11-26 07:37:02医脉通
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核心提示:三羧酸循环这串由十几颗珠子组成的项链,265sun.com:不仅浓缩了克雷布斯的智慧,还凝聚了大批有机化学家的心血,它将永远闪耀在医学与生理学的历史博物馆中。

  四散的“代谢珠子”,被他串成环

  从前,有一个柠檬去了海边,她遇上了一只乌贼,他们一见钟情,于是柠檬追随乌贼住进了海里,变异成了异柠檬。时光如梭,异柠檬褪去了青涩,有一天又在水草丛中邂逅了一颗琥珀……

  这童话般的故事,是不是听上去很耳熟,甚至让你想起了医学生的青葱岁月?没错,它就是我们在生理课上,背诵那个令人抓狂的三羧酸循环时用的诀窍。故事巧妙地将柠檬酸、顺乌头酸、草酰琥珀酸、延胡索酸等十几个循环中的关键点位串了起来。

  这个在线粒体基质中发生的反应链,是人类乃至动植物体内新陈代谢的基石。条条大路通罗马,而三羧酸循环,便是糖、蛋白质与脂肪代谢路径的“罗马”,是三者相互转化与联系的枢纽。

  三羧酸循环还有一个别称——克雷布斯循环,用的便是其发现者、德裔英国生物学家汉斯?克雷布斯(Hans Krebs,1900.8.25-1981.11.22)的名字,他本人也因此发现获得1953年的诺贝尔奖。今天,是克雷布斯的38周年忌辰。

  逃亡的犹太人:被迫放下手术刀

  1900年8月25日,克雷布斯出生在德国一个犹太教医学世家,他的父亲是城中有名的耳鼻喉外科医生。子从父业,克雷布斯从小便立志从医,接受了严谨的医学与化学训练,在汉堡大学获得医学博士学位后,先后在多家研究所及医院工作。

  其时其地,正值欧洲二战硝烟四起,20世纪30年代初期,德国陷入纳粹统治者掌中,克雷布斯被迫离开任教的弗莱堡大学,流亡英国。虎落平阳被犬欺,虽然克雷布斯医术高明、行医多年,但在异乡英国却拿不到行医许可证。

  在规矩森严的英国,手中没有行医许可证,便不被社会承认,不能从事临床工作。无奈之下,克雷布斯被迫放下手术刀,转战实验室,半路出家开始从事医学基础研究。

  半明半昧的糖代谢:串起“四散的珠子”

  转攻基础医学,该选择什么方向?克雷布斯颇有远见地选择了“有机体供能的物质代谢途径”这个课题。

  当时,糖代谢研究呈现出半明半昧的面貌,在特定代谢节点上不乏重要发现,却无人能够阐明代谢的整个过程。糖、蛋白质、脂肪,在体内究竟是如何变成水和二氧化碳的?它们又是如何给有机体供能的?这些“未解之谜”,成了制约当时生物化学代谢研究发展的瓶颈。

  1937年3月,早春的一天,克雷布斯和同事在实验室中,将一只刚刚被杀死的鸽子的胸大肌分割下来,放置在悬浮液中,屏住呼吸观察它的代谢率变化。他们惊讶地发现,当在组织中加入柠檬酸盐后,鸽子的胸大肌组织代谢率明显降低,存活时间达到正常状态的3倍之久。

  此后,克雷布斯又逐一试验各种有机酸,他发现,顺乌头酸、琥珀酸、琥珀酸脱氢酶等均对丙酮酸的氧化起激活或抑制作用,而且这种激活或抑制存在“上游与下游”的特征,他猜想,供能物质代谢可能是一个层层递进的多步骤过程。

  克雷布斯开始查阅前人的论文,看似零乱、互不相干的研究成果,在他眼中却仿佛四散的珠子,只需要一条线将它们串连起来,就能揭示出物质代谢的本来面貌。就像玩拼图游戏般地,克雷布斯认真总结了前人与自己的发现,终于得出了结论:

  三羧酸循环的起始物乙酰CoA,不但是糖氧化分解的产物,也可能来自脂肪的甘油代谢、脂肪酸代谢和某些氨基酸的代谢,而三羧酸循环,正是大分子物质相互转化的中枢途径。

  在克雷布斯的阐释下,食物在体内进入柠檬酸循环后步步为营的代谢过程终于昭然天下,三大营养物均遵循这一循环被最终氧化成二氧化碳和水。有趣的是,一开始触发了克雷布斯好奇心、令鸽子胸大肌代谢放缓的柠檬酸,正是三羧酸循环中的关键中间代谢物,因此三羧酸循环也被称作柠檬酸循环。

  克雷布斯的发现,不仅补上了糖、蛋白质、脂肪的代谢过程中的最后一块拼图,让物质代谢图景呈现出全貌,更促进了微生物学、生物化学、细胞生物学的发展,可谓代谢研究史上的里程碑。1953年,克雷布斯与美国生化学家F. A. 李普曼共同获得诺贝尔生理学或医学奖。

  让《Nature》肠子悔青的一次拒稿

  早在1937年,研究初露曙光时,克雷布斯便曾将发现写成论文投稿给《Nature》,结果《Nature》编辑部却拒绝以文章形式发表论文,并答复克雷布斯称,论文将作为后备Letter,“无限期延长发表期”。克雷布斯并未灰心,他转而将论文投给荷兰杂志《Enzymologia》,不到两个月,文章便得以发表。

  对这次拒稿,克雷布斯曾在回忆录中写道:“在我已发表50多篇专业论文的职业生涯中,我首次遭遇拒绝或者说半拒绝。”

  《Nature》编辑部对这次拒稿,自然是追悔莫及,他们错过的可是诺奖级的发现。在克雷布斯逝世7年后,1988年的《Nature》杂志曾有匿名编辑在公开信中称:拒绝克雷布斯的文章是《Nature》杂志有史以来所犯的最大错误。

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